Die Stadt wurde von Ce Ácatl Topiltzin Quetzalcóatl gegründet, einem Herrscher, der der Region großen Wohlstand bescherte, der jedoch durch die Konfrontation zwischen den Anhängern der Götter Quetzalcoatl und Tezcatlipoca, zwei in der aztekischen Mythologie äußerst gegensätzlichen Göttern, ein jähes Ende fand.

Die Gesellschaft Jesu kam 1580 nach Tepotzotlán, um sich in der Arbeit mit den Indianern zu engagieren, und gründete ein Wohnheim, in dem die Eltern Otomi, Nahuatl und Mazahua lernten. Er gründete auch das Seminar von San Martin zur Ausbildung der Kinder der wichtigsten Indianer. Schließlich gründete er das Haus der Bewährung, damit junge Leute, die der Gesellschaft beitreten wollten, das Noviziat besuchen konnten. Die Schule war ausschließlich den Jesuiten vorbehalten, während das Gasthaus und der Tempel öffentliche Räume waren und das Seminar von San Martin nur von Indigenen bewohnt wurde. Das Anwesen wurde auf einem natürlichen Vorgebirge errichtet, auf dem drei Ebenen errichtet wurden, die heute als Zugangsgeschoss, Erdgeschoss und Obergeschoss bezeichnet werden.