Das Museum ist die Synthese einer ideologischen, wissenschaftlichen und politischen Leistung. Zu den Sammlungen des Museums gehören unter anderem der Sonnenstein, riesige Steinköpfe der Olmeken-Zivilisation, die in den Dschungeln von Tabasco und Veracruz gefunden wurden, Schätze der Maya-Zivilisation, die in der heiligen Cenote in Chichen Itza geborgen wurden. Es verfügt auch über ein Modell der Lage und des Grundrisses der ehemaligen aztekischen Hauptstadt Tenochtitlan, deren Standort heute das Zentrum des heutigen Mexiko-Stadt ist. Die Dauerausstellungen im Erdgeschoss decken alle präkolumbischen Zivilisationen ab, die sich auf dem heutigen Territorium Mexikos sowie auf dem ehemaligen mexikanischen Territorium im heutigen Südwesten der Vereinigten Staaten befanden. Das Museum beherbergt auch Wanderausstellungen, die sich im Allgemeinen auf andere große Kulturen der Welt konzentrieren.